CBD w padaczce lekoopornej — co naprawdę pokazał przegląd systematyczny (Lattanzi 2018)

Dlaczego akurat ta praca?

Wcześniej dowody na skuteczność CBD w padaczce opierały się głównie na seriach przypadków, otwartych próbach i ankietach rodziców. Pojawienie się czterech randomizowanych, kontrolowanych placebo prób — dwóch w zespole Dravet (Devinsky 2017 NEJM) i dwóch w zespole Lennoxa-Gastauta (Devinsky 2018, Thiele 2018) — pozwoliło po raz pierwszy policzyć wielkość efektu i zestawić bezpieczeństwo w sposób ilościowy.

Lattanzi i wsp. zebrali te cztery RCT, wykonali metaanalizę i odpowiedzieli na trzy pytania:

• Czy CBD realnie zmniejsza częstość napadów względem placebo?
• Jaka jest częstość odpowiedzi (50% redukcji napadów)?
• Czy bezpieczeństwo i tolerancja są akceptowalne?

To dlatego przegląd Lattanzi 2018 jest jedną z najczęściej cytowanych prac w temacie "CBD na padaczkę" — a nie pojedynczy trial.

Jak CBD działa w padaczce? Krótko o mechanizmie

Kannabidiol (CBD) to niepsychoaktywny związek z konopi siewnej. W odróżnieniu od THC nie wiąże się silnie z receptorem CB1, więc nie powoduje euforii ani innych efektów ośrodkowych typowych dla "haju". Mechanizm przeciwdrgawkowy CBD jest wielokierunkowy i wciąż badany:

• Modulacja receptora GPR55, który u pacjentów z padaczką może być nadaktywny.
• Hamowanie reabsorbcji i degradacji anandamidu (przez wpływ na enzym FAAH).
• Modulacja receptora TRPV1 i potencjalne działanie przeciwzapalne.
• Wpływ na sygnalizację wapniową w mitochondriach neuronów.
• Pośrednia modulacja receptora 5-HT1A (serotoninergicznego).

Co istotne — CBD nie działa "jak benzodiazepina" przez GABA-A, więc nie powinien dawać klasycznych objawów odstawiennych. Jednocześnie wykazuje interakcje farmakokinetyczne z innymi lekami przeciwpadaczkowymi, zwłaszcza z klobazamem (podnosi poziom jego aktywnego metabolitu N-desmetyloklobazamu). To bardzo praktyczne — wiele pozytywnych odpowiedzi w trialach mogło częściowo wynikać z efektu klobazamu, nie samego CBD.

Lattanzi 2018 — kto, co, jak

Przegląd ukazał się w czasopiśmie Drugs (2018; 78(17): 1791-1804) — recenzowanym, indeksowanym w Scopus i PubMed. Autorzy: Simona Lattanzi, Francesco Brigo, Eugen Trinka, Stefano Zaccara i wsp. z włoskich i austriackich ośrodków neurologii.

Włączono 4 RCT (wszystkie randomizowane, podwójnie zaślepione, kontrolowane placebo):

• Devinsky O et al. 2017 (NEJM) — zespół Dravet (n=120, CBD 20 mg/kg/d),
• Devinsky O et al. 2018 (Lancet) — zespół LGS (n=171, CBD 20 mg/kg/d),
• Thiele EA et al. 2018 (Lancet) — zespół LGS (n=225, CBD 10 lub 20 mg/kg/d),
• Devinsky O et al. 2018 (NEJM) — zespół Dravet (n=199, dwie dawki CBD).

Łącznie: ~550 pacjentów, mediana wieku 9-12 lat, mediana liczby napadów wyjściowo ~15-40/miesiąc.

Punkty końcowe metaanalizy:

• pierwszorzędowy: redukcja częstości napadów o ≥50% (responder rate),
• drugorzędowe: procentowa zmiana częstości napadów, działania niepożądane, przerwanie leczenia.

Wyniki — skuteczność

• Responder rate (≥50% redukcji napadów): 37,2% w grupie CBD vs 21,2% w grupie placebo. Risk Ratio (RR) = 1,76 (95% CI: 1,32-2,35). Liczba pacjentów, których trzeba leczyć aby uzyskać jedną dodatkową odpowiedź (NNT) ≈ 8.
• Mediana procentowej redukcji napadów: 37-39% na CBD vs 13-19% na placebo.
• Częstość napadów bezdrgawkowych (drop seizures w LGS) — istotny spadek w obu trialach LGS.
• Brak istotnego efektu dawkowo-zależnego między 10 a 20 mg/kg/d (Thiele 2018) — wyższa dawka nie dawała wyraźnie lepszych wyników, dawała natomiast więcej działań niepożądanych.

To są wyniki kliniczne, nie laboratoryjne — co oznacza, że CBD jest realnym narzędziem terapeutycznym, nie tylko ciekawostką. Jednocześnie NNT=8 mówi, że 7 na 8 leczonych nie osiągnie pełnej kontroli napadów dzięki CBD. Każda decyzja terapeutyczna w padaczce lekoopornej jest zatem wciąż indywidualna.

Wyniki — bezpieczeństwo

Działania niepożądane wystąpiły częściej w grupie CBD niż placebo. Najczęstsze:

• senność i sedacja (~25% CBD vs ~8% placebo),
• biegunka (~12% CBD vs ~9% placebo),
• zmniejszony apetyt (~16% CBD vs ~5% placebo),
• wzrost ALAT/ASPAT powyżej 3× górnej granicy normy (~13% CBD vs ~1% placebo) — szczególnie u pacjentów współprzyjmujących walproinian.
• przerwanie leczenia z powodu działań niepożądanych: ~9% CBD vs ~2% placebo.

Profil bezpieczeństwa został oceniony jako akceptowalny dla populacji z padaczką lekooporną, gdzie alternatywne opcje są ograniczone. Wzrost enzymów wątrobowych wymaga jednak regularnego monitoringu, zwłaszcza w pierwszych miesiącach terapii i przy współistniejącym walproinianie.

Dawkowanie CBD w padaczce — co mówią dane

To temat, w którym internetowe poradniki rozjeżdżają się z medycyną w sposób ekstremalny. Zapytania typu "CBD na padaczkę dawkowanie" prowadzą najczęściej do producentów suplementów oferujących dawki 25-50 mg/dobę. W trialach klinicznych z Lattanzi 2018:

• Dawka kliniczna CBD w padaczce: 10-20 mg na kilogram masy ciała na dobę, podzielona na 2 porcje, doustnie.
• Dla dziecka 25 kg: 250-500 mg/dobę. Dla dorosłego 70 kg: 700-1400 mg/dobę.
• Forma: standaryzowany roztwór doustny CBD (Epidyolex/Epidiolex 100 mg/ml).
• Tytrowanie: stopniowe zwiększanie dawki przez 2-4 tygodnie.

To są dawki o rząd wielkości wyższe niż standardowe "olejki CBD na sen" 25 mg/d (Shannon 2019). Suplement CBD z apteki czy sklepu z konopiami nie zastąpi Epidyolexu w padaczce — i nie należy próbować samodzielnie odtworzyć dawek z trialów na bazie produktów bez kontroli farmaceutycznej.

Ograniczenia — czego ta metaanaliza NIE pokazuje

1. Tylko 2 zespoły padaczkowe (Dravet + LGS). Nie wiadomo, czy efekt przekłada się na inne formy padaczki lekoopornej, na napady ogniskowe, ani na padaczkę dorosłych nieidiopatyczną.
2. Krótki czas obserwacji w RCT (12-14 tygodni). Długoterminowe efekty i utrzymanie odpowiedzi po 1-2 latach wymagają osobnych badań.
3. Interakcja z klobazamem — duża część pacjentów przyjmowała klobazam. Niektóre analizy post-hoc sugerują, że efekt CBD jest słabszy u pacjentów bez klobazamu.
4. Brak head-to-head z innymi nowymi lekami (fenfluramina, sztuczne diety ketogenne).
5. Heterogenność dawkowania między trialami (10 vs 20 mg/kg).
6. Bias publikacji — wszystkie 4 RCT były sponsorowane przez GW Pharmaceuticals (producenta Epidyolexu). Niezależne replikacje są w toku.

Co to znaczy dla pacjenta / opiekuna

• Padaczka lekooporna ≠ "spróbuj CBD z apteki". W trialach skuteczne były dawki rzędu setek mg/dobę standaryzowanego CBD farmaceutycznego, prowadzone przez neurologa.
• Epidyolex (Wielka Brytania/UE) / Epidiolex (USA) są jedynymi formami CBD zatwierdzonymi przez agencje regulatoryjne (EMA, FDA) dla padaczki — w zespołach Dravet, LGS i stwardnienia guzowatego (TSC).
• Refundacja w Polsce: Epidyolex bywa dostępny w trybie ratunkowego importu docelowego (RID) lub programów charytatywnych. Każdy przypadek wymaga indywidualnej decyzji neurologa.
• Monitorowanie wątroby: badanie ALAT/ASPAT przed włączeniem, po 1, 3 i 6 miesiącach, dodatkowo przy zmianie dawki — szczególnie ważne gdy pacjent przyjmuje walproinian.
• Klobazam: poziom N-desmetyloklobazamu może wzrosnąć przy łącznym stosowaniu z CBD. Pediatra/neurolog może dostosować dawkę klobazamu.

Źródła i dalsze czytanie

• Lattanzi S, Brigo F, Trinka E, Zaccara G, Cagnetti C, Del Giovane C, Silvestrini M. Efficacy and Safety of Cannabidiol in Epilepsy: A Systematic Review and Meta-Analysis. Drugs. 2018;78(17):1791-1804. pełny tekst w PMC, DOI: 10.1007/s40265-018-0992-5
• Devinsky O et al. Trial of Cannabidiol for Drug-Resistant Seizures in the Dravet Syndrome. N Engl J Med. 2017;376:2011-2020. DOI: 10.1056/NEJMoa1611618
• EMA — Epidyolex (kannabidiol), Charakterystyka Produktu Leczniczego.
• FDA — Epidiolex (cannabidiol), Full Prescribing Information.