00:00:00 Łukasz Kiraga
CBGA, o którym mówimy, wykazuje jeszcze silniejsze działanie przeciwgrafkowe niż CBD, najsilniejsze ze wszystkich znanych fitokanabinoidów. Tu wiemy, że terapia byłaby bezpieczna. Kanabinoidy podlegają silnemu efektowi Nie dość, że są dosyć słabo wchłaniane z środku pokarmowego, o czym wcześniej mówiłem, to podlegają silnemu efektowi pierwszego przejścia. Te związki nie dość, że mogą zadziałać przyczynowo, czyli wytłumić tą reakcję immunologiczną, to jeszcze objawowo wytłumić tą przyspieszoną nasiloną perystaltykę.

00:00:41 Tomasz Ołubczyński
Witam na kanale Rozmowy Konopne, gdzie rozmawiam z naukowcami, lekarzami i ekspertami oraz pacjentami o terapeutycznym zastosowaniu konopi i nie tylko. Ja nazywam się Tomasz Ołobczyński i jestem dyplomowanym terapeutą konopnym. Na tym kanale odkrywamy zarówno naukowe, jak i praktyczne aspekty zastosowania tej rośliny. Razem z moimi gośćmi staram się dostarczyć rzetelnych informacji, które pomogą lepiej zrozumieć potencjał tej rośliny. Jeżeli cenisz wiedzę opartą na faktach, a publikowane przeze mnie treści są atrakcyjne, zasubskrybuj, udostępnij lub napisz komentarz. Możesz również wesprzeć ten kanał na Patronite, aby pomóc w jego rozwoju. Każda forma interakcji jest dla rozwoju tego kanału bardzo ważna, ponieważ algorytmy nie lubią tego, o czym rozmawiamy. Zapraszam również do zapisu na newsletter. Raz w tygodniu przesyłam podsumowanie odcinka oraz dodatkowe materiały edukacyjne. Dzisiaj fenomenalny temat, czyli CBGA. Zacieramy rączki i zaczynamy. A naszym, moim i waszym gościem jest doktor nauk rolniczych, lekarz weterynarii, pan Łukasz Kiraga, z którym nagraliśmy odcinek 85. który był poświęcony zastosowaniu CBD w terapeutycznym zastosowaniu u zwierząt. Także zapraszam wszystkich tych, którzy jeszcze tego nie słyszeli lub nie widzieli do odcinka 85. Pan Łukasz ukończył studia na Wydziale Medycyny Weterynaryjnej na SGGW w Warszawie. Jego zainteresowania związane z medycyną… Jeszcze raz. Pan Łukasz ukończył studia na Wydziale Medycyny Weterynaryjnej SGGW w Warszawie. Jego zainteresowania związane z medycyną zwierząt doświadczalnych doprowadziły go do zdobycia w 2021 roku tytułu specjalisty w zakresie użytkowania i patologii zwierząt doświadczalnych i towarzyszących. Rok później w 2022 roku obronił doktorat w dyscyplinie nauk weterynaryjnych. W tym samym roku rozpoczął pracę jako adiunkt naukowo-dydaktyczny w Zakładzie Farmakologii i Toksykologii Katedry Nauk Przedklinicznych Instytutu Medycyny Weterynaryjnej SGGW w Warszawie. Od 2021 roku prowadzi zajęcia na farmakologii weterynaryjnej dla studentów weterynarii oraz pełni funkcję koordynatora przedmiotów dotyczących użytkowania i ochrony zwierząt doświadczalnych. Poza działalnością naukową i dydaktyczną sprawuje nadzór weterynaryjny nad dobrostanem zwierząt doświadczalnych w różnych jednostkach naukowo-badawczych. Jest aktywnym uczestnikiem licznych konferencji, kursów i szkoleń. Ukończone kursy w Zurichu, w trakcie doktoratu wielokrotnie odwiedzał Uniwersytet Cardiff, realizując badania nad radiofarmaceutykami w diagnostyce onkologicznej. Obecnie jego zainteresowania naukowe koncentrują się na badaniu układu endokannabinoidowego oraz farmakologii i fitokannabinoidów ze szczególnym uwzględnieniem ich wpływu na motorykę przewodu pokarmowego i przepuszczalność bariery jelitowej. Jest współautorem licznych publikacji naukowych cytowanych ponad 400 razy. Dzień dobry Łukaszu.

00:04:02 Łukasz Kiraga
Dzień dobry Tomasz, dzień dobry Państwu. Dobrze się znowu widzieć.

00:04:10 Tomasz Ołubczyński
Zgodnie z ustaleniami spotykamy się, aby porozmawiać o niezwykłym związku, jakim jest CBGA. Ale nim dojdziemy do CBGA… CBGA też jest w pewnym sensie niezwykłym, bo tak.

00:04:27 Łukasz Kiraga
Jak większość fitokanabinoidów, które znamy i badamy, ale CBGA to jest pod pewnym względem fenomenalny.

00:04:37 Tomasz Ołubczyński
Czym dokładnie jest CBG i czym się różni od pozostałych fitokanabinoidów? Tak pokrótce.

00:04:45 Łukasz Kiraga
CBG, czyli cannabigerol, to można powiedzieć jest ojciec wszystkich fitokanabinoidów. Fitokanabinoidy to kanabinoidy syntetyzowane przez tkanki roślinne, głównie, jak wiadomo, przez tkanki cannabis sativa, czyli konopii. I takim pierwszym, pierwotnym substratem kanabinoidowym do biozyntezy wszystkich innych fitokanabinoidów w roślinie jest właśnie CBGA, który szybkość decarboksyluje do CBG. Z tych związków, a konkretnie z CBGA, powstają wszystkie inne fitokanabinoidy w roślinie. CBG stał się młodny później niż CBD. Najpierw mieliśmy masę murton olejków CBD. Później zaczął tak nieśmiało wkładać się na rynek olejek CBG. Mamy już takich preparatów dużo. Dlaczego akurat wszedł na rynek CBG po CBD? Bo ludzie uświadomili sobie, że CBD, czyli fajnie działający związek w kontekście wielu różnych dysfunkcji jednostek chorobowych. To jest historia, pewnie już nieraz u siebie poruszana. Jest tylko jednym z wielu, ponad 100 fitokanabinoidów, które jesteśmy w stanie wyizolować, chociaż niektóre są w ilościach wręcz homeopatycznych w skankach roślinnych. No a CBG jest do wyizolowania w dosyć dużych ilościach. Mamy też odmiany konopi bogate w CBG, jak na przykład Santica 27. No więc na zasadzie zobaczymy, co się stanie, jak wypuścimy olejek CBG, no bo on jest, tak kolokwialnie mówiąc, do wzięcia, do wyjęcia tkanek konopi. No i był to dobry pomysł, bo CBG mimo że w strukturze dosyć podobny do CBD i do innych kanabinoidów, oczywiście fitokanabinoidów, które cechują się tym, że są związkami terpenofenolowymi. Jest, tak jak mówię, podobny pod kątem chemicznym do CBD, tyle że ma jeden szkielet terpenowy, który nie jest przekształcany w formę, jaką posiada CBD. Zabiera poza tym mniej grup metylowych w porównaniu do CBD. Ogólnie CBD zawiera bardziej złożoną strukturę z dodatkowymi grupami i tam różnym ułożeniem piersień w porównaniu do CBG, bo CBD powstaje z CBG, a tak właściwie CBDA powstaje z CBGA, bo wszystkie one są później dekarboksylowane. Jednak w szlaku tej biosyntezy biorą udział te formy karboksylowe A, czyli CBGA. Z niego się robi CBD, które można powiedzieć jest zmodyfikowaną cząsteczką powstałą z CBGA. Czy coś jeszcze mógłbym dodać w takim temacie?

00:07:50 Tomasz Ołubczyński
Czyli tak naprawdę to wracamy dzisiaj do samego początku, czyli do pierwszej cząsteczki, od której wszystkie pozostałe fitokanabinoidy powstają, czyli do CBGA.

00:08:08 Łukasz Kiraga
Tak jest. To jest matka lub, biorąc pod uwagę to, że kanabinoidy Ten kanabinoid to rodzaj męski, więc może raczej użyję sformułowania ojciec wszystkich fitokanabinoidów. On powstaje w reakcji pomiędzy dwoma substratami, pirofosforanem geranylu i kwasem oliwetolowym. To taki enzym GOT, odpowiada za tę biosyntezę. I z tych dwóch substratów niekanabinoidowych powstaje pierwszy kanabinoid CBGA, który później podlega różnym przemianom enzymatycznym, prowadząc do wytworzenia THCA, CBDA, CBCA, CBNA, a później te karboksylują w pochodne już niekwasowe. Trochę inny szlak dotyczy THCV, ale to już jest inna historia. To też ciekawy związek, bo jest antagonistą receptorów CB1 w porównaniu do chyba całej reszty, które albo nie mają do niego powinowactwa, albo są częściowymi agonistami, jak te delty, delta 9 THC.

00:09:23 Tomasz Ołubczyński
Łukaszu, twoje zainteresowania skupione są właśnie na weterynarii. Co cię skłoniło w ogóle do zajęcia się, rozpoczęcia badań i obserwacji dotyczących CBGA?

00:09:46 Łukasz Kiraga
W moim zespole badawczym, na co już poruszałem ten temat w poprzednim odcinku, ale jeszcze raz skrótowo, badamy wpływ różnych ksenobiotyków na motorykę przewodu pokarmowego w warunkach ex vivo, czyli przewodu pokarmowego wyizolowanego już z organizmu postmortem. Oczywiście badamy to na układzie pokarmowym szczura. Badamy różne eksembiotyki, m.in. fitosterole, czyli takie niejako sterydy roślinne. To też ciekawe, że roślina potrafi syntetyzować związki steroidowe, jak beta-sitosterol, kampasterol. Więc to jest coś ciekawego, równie ciekawego, co fark biosyntezy fitokanabinoidów w roślinie. Dlaczego ciekawy? Ponieważ my, ludzie, to wykorzystać i zrobić z tego użytek. Fitosterole bardzo korzystne w leczeniu chorób dotyczących układu krwionośnego, fitokanabinoidy, przeróżne właściwości biologiczne i potencjał w leczeniu różnych chorób. Więc bierzemy na celownik ciekawe fitozwiązki. To już jest tradycja, można powiedzieć, nowego naszego zakładu. farmakologii, toksykologii i instytucji medycyny weterynaryjnej z GJW, że po prostu badamy związki roślinne. Ostatnio wzięliśmy na świecznik, na celownik fitokanabinoidy, oczywiście z wyłączeniem THC, który podlega silnym restrykcjom prawnym, więc wszystkie inne, jako że nie są psychogenne, można badać bez żadnych obostrzeń. Mamy całkiem fajną kolekcję tych fitokanabinoidów, od CBD zaczynając przez CBDA, CBC, no i ostatnio doszedł nam do kolekcji CBGA. Zgłosił się do nas pan Jakub, Pewnie przeczytał jakieś nasze publikacje, że ma w Polsce pionierską metodę izolacji CBGA. Niestety jeszcze nie w formie czystej, ale dysponują ekstraktami, czyli mówiąc bardziej po polsku wyciągami bogatymi w CBGA. Nie brałem pod uwagę badania tego związku, bo w mojej świadomości jakoś się utrwaliło, że te formy kwasowe, karboksylowe są mniej aktywne farmakologicznie, a więc mniej interesujące. My staramy się je zdekarboksylować, prawda, zażywając. Związki oparte na CBD mają jakąś domieszkę CBDA. My staramy się, jak wiadomo, siłą rzeczy celować w te związki, które mają przewagę CBD na CBDA. CBDA układuje ich taką mniej aktywną. Ale jak poczytałem o temat tego CBGA, okazało się, że to jest bardzo nietypowy kwas kanabinoidowy, bo bardzo silnej i tak to mówię, plejotropowej, a więc takiej różnorakiej, rozmaitej aktywności biologicznej działający na wiele płaszczyznach fizjologicznych i biochemicznych, co mnie zaciekawiło, bo mówię, jak na kwas kanabinoidowy, to jest bardzo nietypowe. No więc dostarczył nam próbkę tego wyciągu, oczywiście później dołączył dokumentację, która zawierała konkretny skład tej mieszanki, tego wyciągu, przepraszam, On był bogaty w CBGA i zaczęliśmy go badać. Okazało się, że wyniki są bardzo ciekawe. Na razie nie mówię nic więcej, żeby nie zapeszyć, bo możliwe, będzie z nich całkiem dobry użytek. Na razie tylko w kontekście wpływu na motorykę przewodu pokarmowego, na aktywność spontaniczną mięśniówki, rządu pokarmowego, jak i indukowaną acetylacholiną. W tych badaniach CBGA też mnie to bardzo zaskoczyło i zaciekawiło. Wykazał bardzo ciekawe właściwości, a mam porównanie, bo mam też wyniki. Jako nasz zespół mamy wyniki w tym kontekście innych kanabimoidów, więc mamy porównanie.

00:14:12 Tomasz Ołubczyński
W ostatnim odcinku, w którym poruszaliśmy pewne aspekty dotyczące CBGA, Wspominałeś, że w badaniach pojawiły się dosyć zaskakujące efekty stosowania CBGA, ponieważ motoryka, jeżeli dobrze pamiętam, jelita które zostało wyjęte ze szczura.

00:14:53 Łukasz Kiraga
Nie tylko jelita, badamy różne fragmenty przewodu pokarmowego od żołądka do okrężnicy. Jeśli chodzi o żołądek, to i dno osobno, i trzon żołądka to są takie oddzielne struktury anatomiczne, rejony anatomiczne właściwie żołądka. Inaczej reaguje dwunastnica, inaczej jelito cienkie, inaczej okrężnica, więc badamy różne. Fragmenty to są wycinki izolowane w buforze Krebsa-Hanselaita w komorze Schullera. Reasumując, generalnie kanabinoidy wykazują działanie miorelaksacyjne, czyli niwelują tę kurczliwość zarówno spontaniczną, jak i indukowaną. Acetylocholina to jest taki neuroprzekaźnik przy współczulnego układu nerwowego, który powoduje boost taki i po prostu w tych naszych warunkach ex vivo dosłownie skok na wykresie, który nam przedstawia kurczliwość w zależności od czasu. Więc azicylocholinę używamy jako taki czynnik referencyjny do wywoływania tego skurczu, a jeżeli wcześniej zrobimy preinkubację z kanabinoidem, no to w zależności od dawki tej acetylocholiny skórz jest wtedy słaby, słabszy lub wręcz wtedy nie występuje, zwłaszcza jeżeli preinkubujemy z wysokimi dawkami kanabinoidów, a podajemy później niższą dawkę acetylocholiny. Więc tak jak mówię, niektóre kanabinoidy potrafią wręcz wytłumić tę naszą obserwowaną w warunkach egzwiwą motorykę, wręcz czasami ją wyłączyć, zarówno tą spontaniczną, jak i tą sztucznie wywoływaną acetylocholiną. Spontaniczną mam na myśli to, że one wykazują same w sobie niewielką aktywność skurczową, kiedy są wyizolowane i zawieszone w tym buforze, w tych komorach. My możemy po prostu na wykresie obserwować ich aktywność, ich po prostu kurczliwość. No i zależy to od kanabinoidu. Niektóre wykazują mniejsze, niektóre większe. efekty w zależności od dawki. Te wyniki dotyczące CBGA są wyjątkowo ciekawe. Zwłaszcza wzrachujące tego, że to kwas.

00:17:20 Tomasz Ołubczyński
Co to może oznać w leczeniu problemów zdrowotnych u ludzi?

00:17:29 Łukasz Kiraga
To jest dobre i ciekawe pytanie. Wiemy, że Choroby autoimmunologiczne, teraz podaję tylko taki przykład chorób, które wpływają na motorykę jelit. To są straszne choroby, bardzo uciążliwe w leczeniu, których skutkiem jest nasilona motoryka, przewlekłe biegunki czy bóle brzucha. To należy do grupy chorób IBD, m.in. choroba leśnickiego Crohn, czy przeżyjące zapalenie jelita grubego. Są to choroby autoimmunologiczne, których objawy są jakie są. Są dla niektórych paskudne wręcz. Więc jest to jeden ze potencjalnych sposobów, żeby zmniejszyć tę perystaltykę i potencjalnie zahamować objawy tej choroby. A znając farmakodynamikę tych fitozwiązków, wiemy, że one też mają To oczywiście zależy, który. Niektóre mniejsze, niektóre większe. Właściwości immunosupresyjne tłumią reakcję układu immunologicznego, a wiemy, że tak należy postąpić w chorobach autoimmunologicznych. Nasza hipoteza jest taka, że niektóre prawdopodobnie Niektóre, a może nawet wszystkie. Tego jeszcze na ten moment nie wiem, a może tylko jeden, a może żaden. To się okaże kiedyś. Ale hipoteza jest taka, że te związki nie dość, że mogą zadziałać przyczynowo, czyli wytłumić tą reakcję immunologiczną, to jeszcze objawowo wytłumić tą przyspieszoną nasikoną perystaltykę. A leki, jakie się teraz stosuje w leczeniu chorób autoimmunologicznych, przewodu pokarmowego, Po pierwsze, nie zawsze są efektywne, a może nawet w niektórych przypadkach rzadko są efektywne. Niektórzy pacjenci są oporni na terapię. Po drugie, wiążą się z wystąpieniem licznych działań niepożądanych. Tu wiemy, że terapia byłaby bezpieczna. Po prostu fitokanabinoidy są to związki pozbawione większych działań niepożądanych. Mam na myśli cały czas te niepsychogenne, a więc z wyłączeniem THC o tym w ogóle nie mówimy. To nie jest poza naszym obszarem zainteresowań. Także to jest jeden z punktów. Drugi punkt, tak? Chciałeś coś zapytać?

00:19:50 Tomasz Ołubczyński
Tak, bo od razu mam milion pytań. Pytanie, które od razu mi się nasuwa, to jest sposób podaży. Czy to na śluzówkowo, czy w formie mikrokapsułkowania? Według Twojej wiedzy na ten moment i tych informacji, które możesz przekazać, jaka byłaby ewentualnie Twoja sugestia stosowania takich ekstraktów?

00:20:24 Łukasz Kiraga
No to jeżeli mamy czysty wyciąg lub izolat, czyli w olejku, no to siłą rzeczy na śluzówki, pod język, do jamy ustnej. Dlaczego nie w formie do podania per os, czyli do ustnej, do płuknięcia? Ponieważ kanabinoidy podlegają silnemu efektowi, nie dość, że są dosyć słabo wchłaniane z środku pokarmowego, o czym wcześniej mówiłem, to podlegają silnemu efektowi pierwszego przejścia. Wiemy, że jelito cienkie, czyli tam, gdzie dochodzi do wchłaniania już zrobionych związków pokarmowych albo innych, które się nie trawią, ale po prostu mają wchłonąć, jelito cienkie doprowadza krew z tymi wchłoniętymi związkami żywą, wrotną do wątroby. Wątroba, zanim dopuści dalej na obiekt dla organizmu, Niektóre związki przetwarza, metabolizuje w silnym stopniu, zostawiając tylko niewielką ilość biodostępnej substancji. Tak jest właśnie z kanabinoidami. Więc silny metabolizm wątrobowy po wchłonięciu sprawia, że one naprawdę znajdują się niską biodostępnością po podaniu doustnym. Mamy właśnie takie nowatorskie metody formulacji jak mikrokapsułkowane.

00:21:42 Tomasz Ołubczyński
Trafiłem.

00:21:43 Łukasz Kiraga
No właśnie, ale za dużo Ci niestety nie powiem na ten temat, bo jeszcze się za to nie wzięliśmy. Mamy też w poczekalni mikrokapsułkowany CBD. Z tym jest taka historia, że czasami jakaś firma wypuszczę jakiś mikrokapsułkowany czy nonoemulsikanabinoid, mówiąc, że to jest super metoda formulacji, bo wiemy, że nie rozpuścimy, nie zawiesimy czystego CBD ani żadnego innego kanabinoidu w wodzie, ani w żadnym innym napoju, podczas gdy taka forma mikrokapsułkowana tworzy fajną, stabilną zawiesinę w roztwarach wodnych. Więc wygodna metoda formulacji, bo możemy to dodać do napoju i wypić. I co się okazało? Znam historię, że dali do przebadania taką właśnie supernowatorską nanoemulsję i w tym modelu, który my będziemy niedługo wykorzystywali w komorze usinga, w którym to modelu sprawdzamy przepuszczalność różnych substancji przez barierę litową, nic z tego cannabidiolu mikrokapsulkowanego nie przeszło. więc można by podawać i połykać kolokwialnie jak piasek taki związek, który po prostu wejdzie do przewodu pokarmowego i z niego wyjdzie. Także kluczem do stworzenia dobrego mikrokapsułkowanego kanabinoidu jest najpierw sprawdzenie i optymalizacja tych mikrokapsułek pod kątem tego, czy on jest po prostu wchłaniany z przewodu pokarmowego.

00:23:23 Tomasz Ołubczyński
Dobra. Pytanie, na które prawdopodobnie już znam odpowiedź, ale po prostu muszę je zadać. Znaczy chciałbym je zadać. Czy według Ciebie CBG-A powinny być podawane z innymi fitokannabinoidami?

00:23:50 Łukasz Kiraga
Czy powinno? Na pewno może i nie ma do tego przeciwwskazań. Wszyscy słyszeliśmy o entourage effect, efekt synergii. Co prawda on głównie występuje pomiędzy kanabinoidami a tymi związkami, ja tu mówię związki matrycy. Związki, które występują w tkankach kanapia nie są kanabinoidami, są to głównie terpenoidy, które są zaangażowane w ten entourage efekt. Ale są hipotezy, że on występuje też, ten efekt pomiędzy innymi kanabinoidami, nie tylko pomiędzy kanabinoidami, a terpenoidami. Dlatego często podaje się preparaty, które są po prostu oparte na mieszance różnych kanabinoidów, Dajmy na to, mamy stężenie XCBG w jednym preparacie plus kilka innych kanabinoidów mniejszych stężenia. W drugim preparacie mamy izolat, też stężenie XCBG, ale brak żadnych innych kanabinoidów. W niektórych badaniach okazało się, że pomimo, że w tym pierwszym preparacie jest takie samo stężenie CBG jak w drugim, to zadziałał on lepiej, wykazał silniejsze właściwości, tylko można po prostu interpretować tym, który jest efektem synergii. Wiemy, że w niektórych marihuanach medycznych oczywiście, mamy THC z celową, zwiększoną zawartością CBD. Wtedy taka marihuana medyczna działa lepiej, ale też wykazuje mniejsze działania niepożądane. Właśnie pomiędzy tym efektem synergii między CBD a THC. więc na pewno taki efekt synergii występuje pomiędzy CBG a innymi kanabinoidami. Nie powinniśmy się martwić o interferencję na poziomie metabolizmu wątrobowego pomiędzy CBD a CBG z tego powodu, metabolizowane przez inne cytochrony. CBD, nie wiem, czy wspominałem o tym na poprzednim odcinku, jeśli nie, to powtórzę, hamuje, chociaż po długotrwałym stosowaniu wysokich dawek potrafi też zastymulować, ale w takiej podstawowej dawce i podawane jednorazowo czy z małą częstotliwościowo przez krótki czas uznaje się, że jest antagonistą, czyli hamuje pewne cytochromy z grupy P450. Głównie cytochrom P3A4, który metabolizuje większość leków dostarczanych organizmowi. Na drugim miejscu cytochrom P2C19. On w mniejszym stopniu odpowiada za metabolizm ksenobiotyków, podczas gdy CBG hamuje głównie cytochrom P1A2 i P2B6, czyli wpływa na inne cytochromy niż CBD, reasymując, nie ma pomiędzy nimi antagonizmu. Dlatego nie ma przeciwwskazań z farmakologicznego punktu widzenia do łączenia tych dwóch kanabinoidów. Niemniej jednak nie wiemy zbyt dużo o farmakokinetyce i metabolizmie CBGA. Teraz na razie oczywiście mówiłem o CBG i CBD, które nie licząc THC są moim zdaniem najlepiej pod kątem farmakologicznym zbadanym. Także nie będzie między nimi interakcji, a wręcz może być synergizm na tle tego efektu entourage.

00:27:45 Tomasz Ołubczyński
Czyli możemy łączyć, nie stanowi ryzyka. Póki co wiemy, że ma dobre działanie na układ pokarmowy. Przy chorobach autoimmunologicznych związanych właśnie z problemami z układem pokarmowym, tak jak choroba Crohna czy nieswoiste zapalenie jelit, bo one są inne jednostki chorobowe, ale mają podobny przebieg. Czy jeszcze widzisz potencjał terapeutyczny przy innych schorzeniach?

00:28:31 Łukasz Kiraga
Tylko przypomnij teraz, o którym konkretnie mówimy.

00:28:33 Tomasz Ołubczyński
CBGA.

00:28:34 Łukasz Kiraga
A jeszcze chcieliśmy na temat CBGA. już nie CBG i fajnie, bo CBG-A ostatnio stał się nawet całkiem modny w badaniach od niedawna. Większość badań, chociaż ich nie ma zbyt dużo de facto, jest z 2022 i nowsze, bo wtedy dotarło to do świadomości badaczy, że ten kwas kanabinoidowy ma szerokie działanie farmakologiczne na różnych szlakach biochemicznych, a także nawet ma pewne działania receptorowe, co mówię, nie jest tak typowe dla kwasów kanabinoidowych, które raczej są mniej aktywne niż cząsteczka pochodna. Tutaj moim zdaniem, tak wgłębiając się w literaturę, CBGA jest bardziej aktywna, farmakologiczna, niż ta pochodna zdekarboksylowana CBG. Przeczytałem o wielu różnych działaniach i co za tym idzie potencjalnych właściwościach terapeutycznych, które po prostu wynikają z badań podstawowych dotyczących mechanizmów, a jest też parę badań przedklinicznych na zwierzętach laboratoryjnych, pewnych modelach chorobowych, które potwierdzają te hipotezy, które zostały wysnute na bazie badań podstawowych. I co mnie zaciekawiło? Zaciekawiła mnie przesłanka dotycząca aktywności przeciwzrgawkowej CBGA, czyli pasuka naviguralowego. Wiemy, że CBD w Ameryce został zarejestrowany, to był bodajże preparat Epidiolex, do leczenia dwóch lekkoopornych zespołów badaczkowych u dzieci. To był syndrom Dravet i syndrom Lenoxa Gastau. Tak jest, dokładnie. Jako orphans drug, czyli lek sierocy, bo po prostu nie było innych, które były zarejestrowane do leczenia tych jednostek chorobowych, więc przyjęło się myśleć, że CBD to ten kanabinoid o silnych właściwościach przeciwzrgawkowych. Wiadomo, że THC też wykaże silne właściwości przeciwzrgawkowe. Mimo tego, że CBD działające silnie przeciwdrogawkowo, to CBGA wykazuje jeszcze silniejsze działania przeciwdrogawkowe niż CBD, najsilniejsze ze wszystkich znanych fitokanabinoidów. To też o czymś świadczy. Świadczy to o tym, że powinniśmy się tym związkiem mocno zainteresować. To wynika też z mechanizmu działania. Prawdopodobnie, przecież też nie jest takie do końca klarowne, ale prawdopodobnie działanie przeciwdrogawkowe CBD wynika z hamowania GPR55. To jest receptor sprzężony z białkiem G typu 55. Mówi się o tym, że to jest receptor kanabinoidowy typu trzeciego, ale jeszcze nie funkcjonuje to pojęcie tak powszechnie. Co tak jest populatywne, żeby zakwalifikować ten GPR55 jako receptor kanabinoidowy typu trzeciego? I CBD antagonizuje ten receptor, ale na przykład agonizuje TRPV1, czyli ten tzw. receptor waniloidowy typu pierwszego, to już tak bardziej kolokwialnie mówiąc receptor kapsaicynowy. Natomiast CBGA antagonizuje zarówno GPR55, jak i TRPV1, a agonizacja TRPV1 nie daje działania ślizgawkowego, a wręcz przeciwnie, potrafi wywołać drgawki w takich modelach, w których indukuje się aktywność drgawkową termicznie. W takich warunkach właśnie antagonizacja TRPV1 powinna zapobiegać tym napadom drgawkowym. Wiemy, że CBGA jest antagonistą IGPR55 i TRPV1 i, to jest bardzo ważne, pozytywnym modulatorem allosterycznym receptorów GABA-A. Zapewne już ktoś skojarzy, że to jest zbieżny mechanizm z benzodiazepinami. Tak że nie możemy powiedzieć, że on działa tak silnie w rejonie ośrodkowego układu zbiorowego jak benzodiazepiny, ale ta aktywność przeciwzrogawkowa w swoim mechanizmie jest podobna do działania benzodiazepin, takich jak na przykład klonazepam. Więc te trzy mechanizmy, ale może ich jest więcej, na razie te trzy zostają przebadane, ładnie współgrają i wychodzi na to summa summarum, że CBGA wykazuje silniejsze działanie przydrugawkowe od CBD i postuluje się, że najsilniejsze działanie przydrugawkowe ze wszystkich fitokanabinoidów. Mało ludzi ma taką świadomość zapewne. A to nie jest jedyne działanie poparte mechanizmem działania.

00:33:55 Tomasz Ołubczyński
Przepraszam, że Ci przerwę. Czyli możemy za momencik mieć nową drogę leczenia padaczek lekoopornych?

00:34:09 Łukasz Kiraga
Możliwe, że będzie działał na te dwie jednostki chorobowe, na które został zarejestrowany CBD, a mamy dużo wpadaczek lekkoopornych. Wiele z nich ma swoje nazwiska, tak jak te dwie. Może się okazać, że CBGA będzie skuteczny na inne wpadaczki lekkooporne. Także może się otworzyć niedługo worek z preparatami zawierającymi CBGA zarejestrowanymi do leczenia wpadaczek. Kto wie.

00:34:38 Tomasz Ołubczyński
Przepraszam, że ci przerwę jeszcze, ale parę godzin temu rozmawiałem ze znajomym i analizowaliśmy w ogóle rynek produktów CBD w Polsce. Rozmawialiśmy o tym, w którą stronę ten rynek będzie szedł i będzie się rozwijał i jednoznacznie stwierdziliśmy, że nie wiem, może jesteśmy w błędzie, ale widzimy trend spadkowy i widzimy pewien rodzaj wysycenia rynku i pacjentów produktami opartymi o CBD. Zwracając uwagę na te informacje, które nam przekazałaś przed chwileczką, czy to może być za chwilkę jakby kolejny kierunek, który mógłby otworzyć terapię konopnę i albo zamienić pewne fitokanabinoidy, albo poprawić efektywności możliwości terapeutyczne. bo samo CBD nie zawsze i nie przy wszystkich schorzeniach daje oczekiwane rezultaty. Czy twoim zdaniem będzie to przyszły kierunek rozwoju w ogóle branży?

00:36:07 Łukasz Kiraga
Moim zdaniem tak, rynek olejków już się zrobił przebrzmiały, sława olejków już się stała przebrzmiała. Z tego powodu, to jest moja hipoteza, moje podejrzenie, stała się łatwiej dostępna marihuana medyczna. Ludzie po prostu potrzebowali kanabinoidów, potrzebowali mieć świadomość, że są leczeni związkownicy, do których mamy my, naukowcy i lekarze, pewność, że działają. Jeszcze niedawno, nie tak dawno temu, marihuana medyczna była w Polsce poza zasięgiem. Teraz już jest coraz łatwiej dostępna. Świadomość lekarzy jest coraz większa co do możliwości leczenia marihuaną. coraz więcej lekarzy jest skłonych wystawiać receptę na marihuanę medyczną. Coraz większa jest jej dostępność w aptekach. Oczywiście na razie tylko na zasadzie importu docelowego, bo w Polsce nadal nie ma możliwości prawnych uprawy marihuany medycznej. Więc wiedząc to, ludzie skłonili się w kierunku marihuany medycznej. która wiadomo, że poza życiu zadziała i to organizm poczuje siłą rzeczy, musi poczuć, gdyż jest psychogenny. Natomiast taki olejek działa bardziej subtelnie, więc czasami się jego działania nie odczuwa. wręcz dopiero po jakimś czasie, po długotrwałym stosowaniu. To też jest drugi problem, że zależy to wszystko od organizmu i od układu endokanabinoidowego, od pacjenta. To jest też problem z ustaleniem dawkowania, to jest też problem z badaniami klinicznymi. Są pacjenci, na których kanabinoidy działają świetnie, są pacjenci z tą samą jednostką chorobową, na których pademt kanabinoidy nie działają wcale. Są wręcz tacy, którzy reagują negatywnie i to jest drugiego rodzaju problem. Wszystko zależy od układu endokanabinoidowego danego osobnika. Niektóry układ kanabinoidowy jest nadaktywny i będą reagowali na kanabinoidy źle, chociaż jest to na szczęście rzadsze zjawisko niż w drugą stronę, gdzie układ kanabinoidowy działa bardziej subtelnie, słabiej i pacjent po prostu nie odczuje korzystnych efektów działania terapii kanabinoidami. Natomiast po zastosowaniu takiej marihuany, psychicznie to odczuje, chcąc, nie chcąc. Musi. Więc też to jakiś jest element w świadomości, że ochotę lek działa. No i sam fakt o tym, że o marihuanie medycznej mówi się więcej. niż o CBD medycznym. Poza tym marihuana jest na receptę. CBD nie jest na receptę. Mając świadomość, że coś jest na receptę, też mamy pewność sobie do tego, że jest to leków skuteczny. Także wątpię, czy zmiana składu olejków spowoduje to, że będzie na niej większy popyt. Ludzie, pacjenci, wiedząc, że mają w aptekach, tylko że trudniejsza droga jest do marihuany medycznej niż do olejki CBD, jednak będą szli w kierunku leczenia tym kanabinoidem niż jakimkolwiek innym, tym, który można kupić w chemshopach w formie ekstraktu czy izolatu, nawet jeżeli będzie to inny olejek niż CBD. Tutaj rola lekarzy w tym, żeby wiedząc w kontekście przyszłości, jeżeli okaże się, że jakiś kanabinoid, który później będzie można wprowadzić na rynek w formie olejku, będzie skuteczny w kontekście leczenia jakichś jednostek chorobowych, rola lekarzy, żeby to zalecać. No i świadomość społeczna. Musimy propagować tę wiedzę. po prostu informować o skuteczności konkretnych kanabinoidów.

00:40:11 Tomasz Ołubczyński
Dobra, czyli mamy padaczkę lekooporną i mamy choroby autoimmunologiczne związane z przewodem pokarmowym. Ale jeżeli idziemy tą ścieżką, że choroby autoimmunologiczne To jest duża szansa. Ja wiem, że tutaj trochę odryfowałem od twardych danych naukowych, ale czy nie sugeruję efekty tych badań, nie sugerują, że choroby autoimmunologiczne jako takie będą mogły być leczone. przy udziale np. CBGA. Czy nie powinienem w ogóle tutaj wchodzić w tą kwestię, bo po prostu tych danych jeszcze nie mamy twardych? Czyli pytasz o potencjał terapeutyczny przy innych chorobach autoimmunologicznych?

00:41:16 Łukasz Kiraga
Przy innych chorobach autoimmunologicznych. Bazując na badaniach podstawowych, które wykazały, że CBGA jest silnym inhibitorem, blokerem crack, a więc kanałów aktywowanych uwolnieniem wapnia, jest silniejszy niż THC czy CBD pod tym kątem, daje to przypuszczenia, że może być skuteczny w leczeniu stanów zapalnych i chorób autoimmunologicznych, różnych schorzeń. Niemniej jednak to świeże badania podstawowe. trzeba je poprzeć jakimiś badaniami przedklinicznymi. Wiemy, że to blokada tych krak, czyli kanałów aktywowanych uwolnieniem wapnia, tam hamuje szlak, kalmodulina, kalcyneuryna i NFAT, czyli nie dochodzi do pobudzenia czynnika jądrowego aktywowanych limfocytów T, więc one produkują mniej cytokin prozopalnych, i cytokin takich jak interleukina II, która powoduje różnicowanie leukonimfocytów T w inne ich subpopulacje. Więc nie dość, że tutaj na bazie tego mechanizmu, na bazie tych badań podstawowych jesteśmy w stanie wydedukować, że CBGA wykazuje silne działanie przeciwzapalne. Jeżeli te interleukiny, których wydzielanie on hamuje, zaangażowane są w choroby autoimmunologiczne, też tutaj możemy wykonkludować, że będzie działanie immunosupresyjne. Ale mówię, to na razie na bazie tych badań podstawowych, które zostały przeprowadzone na liniach komórkowych, a konkretnie, jak pamiętam, na Jurkat, to jest linia unieśmiertelnionych limfocytów T. Więc tak jak mówię, to jest jeden właśnie z fenomenów, bo tam wcześniej użyłem słowa, że TBGA jest pod pewnymi względami fenomenem. Jeden dotyczy właśnie tego, że wykazuje najśmiejsze działanie przydrgawkowe, Drugie to właśnie ta droga wpływu na SOCE, czyli pojemnościowy napływ wapnia, w którym do mechanizmu są też właśnie zaangażowane te kanały CRAC. THC i CBD były w tym kontekście nieefektywne, natomiast Powtarzam, CBGA wykazał w przeciwieństwie do tych dwóch na tym polu silne działanie, a więc zablokował te kanały crack, nie doszło do wewnątrzkomórkowego wpustu jonów wapnia, nie doszło do aktywacji kalcytoniny, następnie kalcyneuryny, następnie czynnika NFAT, który jest czynnikiem transkrypcyjnym, który to powinien spowodować nasiloną syntezę i uwalnianie cytokin prozapalnych, w tym interleukiny drugiej, szóstej, ósmej, siedemnastej czy TNF-alfa. Więc to jest bardzo cenne badanie podstawowe. Trzeba je przenieść na pole badań przedklinicznych, a później może na pole badań klinicznych.

00:44:38 Tomasz Ołubczyński
Dobra. Powiedz mi, w którym kierunku będziecie iść jako zespół badawczy? Chciałbym oczywiście nadmienić jeszcze jedną rzecz, że w Polsce Z osób, które zajmują się takimi badaniami jest naprawdę bardzo niewiele.

00:45:00 Łukasz Kiraga
Mam podejrzenia, że w Polsce nikt nie zajmuje się badawczą CBGA, natomiast zespołów badających kanabinoidy jest stosunkowo sporo, na szczęście. Jednak zespołów badającego wpływ na taki model, jaki my używamy. W Polsce prawdopodobnie poza nami nie ma, więc skontynuowaliśmy się w taką niszę, więc idziemy w kierunku przewodu pokarmowego. Niedługo będziemy badać wpływ na przepuszczalność bariery jelitowej. Możemy zarówno sprawdzić przepuszczalność bariery jelitowej, dla kanabinoidów i sprawdzić ich chłanialność w warunkach ex vivo, czyli poza organizmem. Możemy też sprawdzić, czy one mają wpływ na szczelność bariery jelitowej. Niektóre ksenobiotyki potrafią po prostu rozszczelnić barierę jelitową. Niektóre działają korzystnie w tym kontekście. Tak że to też jest przed nami. Chcielibyśmy, to jest już w dalszej perspektywie, to też chyba mówiłem w poprzednim odcinku, wejść do lecznic weterynaryjnych i nawiązać współpracę po prostu z lekarzami weterynaryjnymi, z lekarzami weterynaryjnymi, klinicystami, którzy stosują kanabinoidy. i na przykład w jakichś badań ankietowych, które są bardzo cenne i sugestywne, zdobyć jakieś informacje o skuteczności terapeutycznej kanabinoidów, który my byśmy na przykład dostarczyli, ustalili dawkę i schemat terapeutyczny. Następnie byśmy mogli na podstawie takich wyników badań ankietowych wydedukować potencjał terapeutyczny. Na razie to jest bez planu. Pytasz, w jaki kierunek w perspektywie przyszłości. Ja widzę taki kierunek, ale to mówię w kontekście dalszej przyszłości, na razie zajmujemy się badaniami w laboratorium.

00:47:02 Tomasz Ołubczyński
Super. Więc jeżeli słuchają nas lekarze weterynarii, osoby, które pracują w klinikach weterynaryjnych, osoby, które mają dobry kontakt ze swoimi lekarzami weterynarii, ponieważ ilość zwierząt, tych małych typu psy i koty jest bardzo duża w Polsce, Może jednoznacznie przydałoby się wysłać do tych osób konkretny, jednoznaczny przekaz, że jeżeli ktoś, kto pracuje lub ma możliwość rozmowy z osobami, które pracują w klinikach weterynaryjnych i byłyby zainteresowane badaniami, wymianą informacji, mogłyby się skontaktować z Twoim zespołem? Dobrze zrozumiałem?

00:48:05 Łukasz Kiraga
Tak, jak najbardziej. Niemniej jednak jeszcze takich badań w lecznicach nie uruchomimy na ten moment. Musimy je dobrze zaplanować. Ale zawsze jesteśmy otwarci na kontakt, zawsze może wykiełkować z tego jakaś fajna współpraca, tak jak wspomnianym panem Jakubem z firmy NanoCam, który nam dostarczył CBG, który się okazał dla nas bardzo interesujący. Dzięki temu zastimulował mnie do poczytania więcej na ten temat. Jestem bardzo zaskoczony tym, jak interesujący jest to związek, jak duży potencjał terapeutyczny on niesie.

00:48:40 Tomasz Ołubczyński
Czy widzisz jeszcze potencjalne inne działania?

00:48:46 Łukasz Kiraga
Kwasu kanabikerolowego CBGA? No tak. Na bazie tych badań podstawowych, które zostały przeprowadzone, okazało się, że on wykazuje też działanie przeciwwymiotne i może spotencjalizować na zasadzie synergizmu działanie takiego silnego leku przeciwwymiotnego ondazentronu, który jest antagonistą receptorów serotoninergicznych 5HT3. Okazało się na bazie tych badań podstawowych dotyczących mechanizmu działania CBGA, że on też jest antagonistą receptorów 5HT3, więc wykazuje podobny mechanizm działania do tego lekkości wymiotnego. Do tego też jest agonistą receptorów hamujących 5HT1α. Receptory 5HT3 to receptory jonotropowe, Natomiast 5HT1 alfa to receptory metabolitrowe hamujące. Ich stymulacja powoduje takie hamowanie. Te receptory głównie występują jako autoreceptory. Więc tutaj mamy taki synergistyczny mechanizm działania poprzez agonizację tych receptorów 5HT1 i antagonizację 5HT3. On wykazuje działanie przeciwwymiotne, zwłaszcza w połączeniu z ondazentronem. To zostało przebadane, więc tutaj mamy synergizm. Co za tym jeszcze idzie, za tym udowodnionym mechanizmem działania? Idzie wniosek, że może mieć działanie również anksjolityczne, czyli przeciwlękowe. Taki jest mechanizm działania niektórych leków przeciwlękowych, czyli stymulacja, agonizacja tych hamujących receptorów serotoninergicznych 5H1α. Tak m.in. działa buspiron, to jest lek przeciwlękowy. Co prawda on dopiero działa po pewnym czasie, po około dwóch tygodniach, Więc może też tutaj zajdzie synergizm pomiędzy Buspironem a CBGA. Ale nie chcę tutaj fantazjować, to tylko taka moja hipoteza. Może w badaniach możecie powiedzieć, że wręcz te leki się gryzą. Ale to tylko tak dywaguję na temat ich mechanizmu działania. czy potencjalne działanie przeciwdepresyjne. Tutaj mówię w kontekście tego mechanizmu antagonizacji 5-HT3, czyli tego jonotropowego receptora serotonin drogicznego. Mają na niego wpływ nie tylko leki przeciwwzględne, ale też niektóre leki przeciwdepresyjne, głównie z grupy NASSA, jak mirtazapina czy nianseryna. One działające na receptory adrenergiczne też działają na pewne receptory serotoninergiczne, antagonizujące m.in. na receptory 5HT3. Więc kto wie, że tutaj by nie zaszedł jakiś synergizm między CBGA a tymi lekariami przeciwdepresyjnymi. Tak że to jest mój potencjalny kierunek, którym można by przebadać CBGA. Ale nie tylko. Wiemy też, że wykazuje działanie przeciwzapalne. W pewnym badaniu Przed pewien zespół chiński przeprowadzonym okazało się, że kanabinoidy różne, nie wyłączając CBGA, są inhibitorami COX, cyklooksygenazy, niektóre mniej, niektóre bardziej selektywne, większość nieselektywnie, niemniej jednak z większym powinowactwem do COX2, cyklooksygenazy drugiej. A wiemy, że ten enzym odpowiada za biosyntezę prostaglandyn. przez takich mediatorów bólu i zapalenia. A ponieważ CBGA blokuje bardziej COPC2, cyklooksygenozy drugą niż pierwszą, wykazuje też siłą rzeczy działanie przeciwzapalne. A wiemy, że nadekspresja cyklooksygenozy drugiej skorelowana jest też z przeżytującym rakiem sutka. Więc jest to też jeden z kierunków terapeutycznych zablokowanie. cyklooksygenazy, a przez to biosyntezy prostaglandyn w ogniskach nowotworu sutka. To też jest potencjał kolejny, więc działanie przeciwnowotworowe, zwłaszcza w kontekście raka sutka. Niemniej jednak oczywiście potrzebne są tutaj bardziej dokładne badania in vivo. Bardzo jeszcze przytoczę ciekawe badanie. Badanie dotyczące wpływu CBGA na włóknienie nery. W pewnym badaniu, takim modelu myśli, oczywiście wszystkie badania in vivo, a więc na zwierzętach, o których mówię, musiały mieć zgodę komisji etycznych lub jakichś analogicznych organów w innych krajach członkowskich Unii Europejskiej, więc wszystkie oczywiście badania były legalne. Ale było jedno ciekawe badanie, dotyczące wpływu na włóknienie nerek na modelu mysin, którym to myszom zaindukowano poprzez podawanie do otrzew nowe cisplatyny, która to jest nefotoksyczna. Zaindukowano właśnie włóknienie nerek. i okazało się, w tym badaniu też stosowano CBD, okazało się, że CBGA nie dość, że hamuje włóknienie, to jeszcze wykazywał efekt przeciwzapalny w tych nerkach. Więc dualistyczny efekt, przeciwwłóknieniowy i przeciwzapalny. Przeciwzapalny najprawdopodobniej z powodu hamowania tych kanałów aktywowanych uwalnianiem wapnia CRAC. Podkreślam, to jest bardzo ciekawe zjawisko, ten silny mechanizm blokowania tych kanałów CRAC przez CBGA. Więc ten mechanizm nefrotoksyczności wywołanej cisplatyną na pewno odbywał się poprzez indukowanie stanu zapalnego, a to włóknienie które zostało zahamowane przez CBGA prawdopodobnie na tle mechanizmu blokowania takiego receptora TRPM7. To jest tak zwany receptor melanostatynowy typu 7. Te wszystkie TRP, wiadomo, że prawie każdy kanabinoid ma powinnowastwo z jakiegoś TRP, czy to V, czy to A, czy to M, a to jako agonista, a to jako antagonista. Te wszystkie TRP to są receptory jonów potencjału przejściowego. I tutaj właśnie chciałbym się pochylić nad receptorem TRP-M7. tym melanostatynowym typu 7, bo to jest jedyny kanabinoid, który ma powinowactwo, prawdopodobnie jedyne. W każdym razie na razie stwierdzono, że ten ma silne powinowactwo jako antagonista do tego receptora, więc jest jego blokerem. A wiemy, że dysfunkcje tego receptora związane są z różnymi jednostkami chorobowymi. Ten receptor odpowiada za właściwy za homeostazę jonów magnezu. On jest przypuszczalny do katjonów diwalentnych, a więc dwuwartościowych, głównie właśnie dla magnezu, ale też wapnia. Nadstymulacja tych receptorów może spowodować nagromadzenie zbyt dużej ilości wapnia i apoptozy, czyli programowaną śmierć komórek, która za tym idzie. Tutaj ten mechanizm mógł występować na tle tej indukowanej nefrotoksyczności cisplatynom i powodować ich włóknienie. ponieważ CBGA jest silnym blokerem tego TRPM7, zahamował zupnienie, ponieważ jest blokerem crack, zahamował stan zlopalny i praktycznie ochronił te energii przed tą nefrotoksyczną cisplatyną. Jakie są konkluzje? Wiedząc, że jest to tak silny bloker TRPM7, można iść w kierunku badania chorób, gdzie wiemy, że występuje razem z nimi dysfunkcja tego receptora TRPM7. Jakie to są choroby? To są choroby takie jak zwłóknienie serca, zwłóknienie wątroby, zwłóknienie pust, ale też udary niedokrwienne. Na tle udarów niedokrwiennych dochodzi do śmierci dużej ilości neuronów, więc on mógłby w tym kontekście mieć działanie neuroprotekcyjne w przypadku właśnie tych udarów. Czasami jest tak, że jakieś badanie podstawowe to jest taki bodziec do przeprowadzenia jakichś badań in vivo, jakichś badań przedklinicznych i wychodzi, że jakaś substancja może wtedy mieć potencjał aplikacyjny, więc może to będzie taki bodziec do tego rodzaju badań.

00:58:07 Tomasz Ołubczyński
Zaczęliśmy rozmowę o dwóch potencjalnych zastosowaniach, czyli przede wszystkim przy chorobach autoimmunologicznych związanych z układem pokarmowym i z padaczką.

00:58:24 Łukasz Kiraga
Tak jest. No i te choroby związane z włóknieniem, tak jak właśnie włóknienie nerek, to zostało przebadane na modelu Mycin. No i wszelkim chorobom degeneracyjnym różnych narządów związanych właśnie z dysfunkcją tego receptora. Dodam jeszcze, że takie choroby m.in. to Alzheimer i Parkinson. jak już jesteśmy przy tych neurodegeneracyjnych, bo poruszyliśmy temat właśnie udaru niedokrwiennego, a wiemy, że tutaj w przypadku tych chorób cały czas jesteśmy bezradni. Znamy patomechanizm tych chorób, tak naprawdę nie znamy ich genezy. Jesteśmy w stanie spowolnić postęp, rozwój tych chorób, nie jesteśmy w stanie ich zatrzymać, nie jesteśmy w stanie cofnąć objawów. Lat idzie do przodu, medycyna idzie do przodu, ale nie w kontekście właśnie leczenia tych chorób. i może trzeba zupełnie szukać jakichś innych podejściów terapeutycznych.

00:59:27 Tomasz Ołubczyński
No właśnie, przy niektórych nowotworach m.in. raczej nie powinienem się mylić, ale jeżeli chodzi o TRP-M7 powinien mieć jeszcze wpływ na, on jest skorelowany z przerzutami nowotworowymi m.in. Więc mamy cały wachlarz problemów zdrowotnych, przy których ten jeden, komórka macierzysta fitokanabinoidy ma potencjał terapeutyczny. To jest niesamowite. Myślałem, że będziemy rozmawiać o jakby mniejszej ilości problemów zdrowotnych, jeżeli chodzi o zastosowanie tego związku. Tak, to może być duża zmiana jeżeli chodzi o samą branżę i możliwości terapeutycznej, czy możliwości wspomagania w leczeniu ogromnej ilości jednostek chorobowych, bo potencjał jest ogromny.

01:00:52 Łukasz Kiraga
No może nie idźmy aż tak do przodu, ale się okaże, że ktoś opracuje schemat terapeutyczny, który będzie skuteczny w chociaż jednym przypadku jakiejś poważnej choroby, no to już będzie to duży sukces, prawda? Ogromny. Dam ci taki przykład, jak już ostatnio rozmawialiśmy o PRPM7, jest taka wyspa Guam, gdzie wielu z nich mieszkańców cierpi właśnie dziedziczną postać stwardnienia zanikowego bocznego. To jest choroba, którą aż trudno przechodzi przez umysł i przez gardło. Po prostu jest to coś strasznego. Jak dobrze wiemy, postępujący paraliż całego ciała przy całkowitym zachowaniu świadomości i zachowaniu funkcji czuciowych. I okazało się, że w populacji tej związki Gułam całkiem spory odsetek tych chorych właśnie okazało się, że miał dysfunkcję TRPM7 na skutek właśnie wadliwego genu kodującego TRPM7. Więc może jakbyśmy tutaj ruszyli TRPM7, ruszyłoby się też coś do przodu w kontekście badań nad terminusem chorobowym. To są takie może trochę fantazmagorie, ale jak już jesteśmy przy mechanizmach działania, a wiemy, że TRPM7 silnie zblokowany przez CBGA i jego dysfunkcja występuje w wielu jednostkach chorobowych lub nadaktywność, to wtedy może warto spróbować od tego kierunku przeprowadzić jakieś badania nad tymi właśnie wymienionymi się jednostkami chorobowymi.

01:02:34 Tomasz Ołubczyński
Dobra. Łukaszu, a jak wygląda kwestia wchłanialności CBGA?

01:02:42 Łukasz Kiraga
Na szczęście od niedawna wiemy sporo na ten temat, bo zostało przeprowadzone bardzo ciekawe badanie na psach. gdzie psom zarówno po łodówce jak i psom nakarmionym podawano preparat z równoilościową zawartością CBG i CBGA, a następnie w konkretnych jednostkach czasowych monitorowano stężenie tych związków w ich surowicy. Co się okazało, że CBGA w tym badaniu był wchłaniany u psów około 40-krotnie lepiej niż CBG. czterdzieścikrotnie lepiej niż CBG. Znajdowano ten związek w stężeniu czterdzieścikrotnie wyższym niż CBG. Jak pamiętam, to było w jakimś tam punkcie czasowym. 250 nanogramów na mililitr CBG, a podczas gdy tylko 5 nanogramów na mililitr CBG, a podawano w równych ilościach w tym samym momencie, bo były w tym samym preparacie. I to zarówno psom po tej głodówce, czyli nastroju, jak i psom razem z pożywieniem nie wpływało w żaden sposób na farmakogenetykę tego związku, więc on jest wchłaniany niezależnie od pokarmu. I wchłaniany jest o wiele efektywniej niż jego pochodne, niż CBG. 40 razy większe ilości znaleziono w surowicy psówki. Wow.

01:04:27 Tomasz Ołubczyński
To jest… No zatkało mnie, powiem szczerze.

01:04:34 Łukasz Kiraga
I dobrze, bo jak gdybyśmy mieli preparat, bo może się okazać, że odpukać nikt nie znajdzie, nie odkryje technologii wydajnego ekstrahowania CBGA w czystej postaci i będziemy mieli tylko preparaty, które będą zawierały CBG i CBGA, no CBG wiemy na podstawie jego mechanizmów działania, że może wywołać bradykardię. CBGA nie ma powinnowa spadło receptorów adrenerygicznych alfa-2, natomiast CBG jest częściowym agonistą i dosyć słabym, ale jest, receptorów alfa-2 adrenerygicznych, co powoduje na początku zaburzenia ciśnienia krwi i przejściową bradykardię. Na szczęście przejściowo. Podczas gdy CBGA jest pozbawiony powinnowa schody tego receptora, więc nie zaobserwujemy w ogóle tego działania porządnionego. To też ciekawa sprawa.

01:05:34 Tomasz Ołubczyński
Powiem Ci, same ciekawe rzeczy dzisiaj tutaj przedstawiasz.

01:05:39 Łukasz Kiraga
Nie zaprzeczę przez grześność.

01:05:45 Tomasz Ołubczyński
Kończymy nagranie i zaraz będę musiał gdzieś wygrzebać możliwość zakupu.

01:05:53 Łukasz Kiraga
Czystego CBGA nie zakupisz. Jest problem z jego ekstrakcją, ponieważ jest to kwas kanabinoidowy, a wiemy, że kwasy kanabinoidowe są niestabilne, wrażliwe, przede wszystkim na temperaturę. Powyżej 100 stopni powoduje ich dekarboksylację, wysokie ciśnienie. Czy czas, podczas którego działają na CBG te czynniki, A wiadomo, że ekstrakcja jakiś czas trwa podczas takiej ekstrakcji. Są różne metody ekstrakcji, np. w tym wydaniu węgla czy alkoholowe. Dochodzi z powodu działania różnych czynników. na to CBGA do jego dekarboksylacji. Więc tutaj kluczem jest opracowanie takiej techniki, takiej metody izolacji, która pozwoli na wydobycie jak największej ilości CBGA bez jego dekarboksylacji. Wiem, że właśnie pan Jakub ze znajomej firmy NanoKana opracował taką technikę, która pozwala na wydobycie dużej ilości CBGA i mamy ekstrakty. Chyba to jest jedyne w Polsce, może i nawet w Europie, jedno z niej w ogóle na świecie. ośrodków naszych firm, gdzie są w stanie wydobyć preparat na tyle bogaty w CBGA. No, ale ja, marzy mi się właśnie preparat czysty izolat CBGA. Nie jestem pewien, czy na ten moment ktoś jest w stanie wyizolować czysty CBGA. Także na razie możemy tylko liczyć na preparaty, na ekstrakty, czyli wyciągi zawierające CBGA w wysokiej ilości, no i coś jeszcze. bo gdybyśmy chcieli wydobyć sam CBGA, to ta technika doprowadziłaby do jego dekarboxylacji. Niemniej jednak technika, którą oni mają, jest niezła i jest innowacyjna na pewno, bo nie spotkałem się nigdzie indziej z preparatem bogatym CBGA. CBG jak najbardziej, mnóstwo jest, ale CBGA, To głównie ze względu na to, że po pierwsze, nie było zainteresowania tym kanabinoidem, bo w świadomości jest to przeświadczenie, że kwasy kanabinoidowe są po prostu słabsze. Po drugie, no wiadomo, trudności w izolacji i ich słaba stabilność.

01:08:26 Tomasz Ołubczyński
Dobra. Łukaszu, jeżeli moglibyśmy podsumować. Czyli CBGA jako ojciec wszystkich pozostałych ze związków. Nie do końca stabilna. Możemy tak powiedzieć?

01:08:52 Łukasz Kiraga
Jak to wszystkie. Nie różni się właściwościami fizyko-chemicznymi tak mocno od pozostałych karboksylowych kanabinoidów. Czyli wiadomo, że po prostu łatwo go zdekarboksylować. Trzeba uważać w tej technice izolacji. ale w większości przypadków dąży się do tego, żeby dekarboksylować kanabinoidy, bo bardziej pożądane są te zdekarboksylowane, a tutaj odwrotnie.

01:09:15 Tomasz Ołubczyński
Jeszcze.

01:09:15 Łukasz Kiraga
Tak trzeba na niego uważać.

01:09:18 Tomasz Ołubczyński
Za rok będziemy rozmawiać na ten temat. Nagle się okaże, że w ogóle wszystko się zmieniło i już nie będziemy gonić w tym kierunku. Czyli mamy tak, działanie… Może ten odcinek.

01:09:32 Łukasz Kiraga
Będzie takim właśnie…

01:09:41 Tomasz Ołubczyński
I życzę sobie tego i Tobie i Panu Jakubowi, z którym chętnie też bym się umówił na nagranie. Ale mamy tak, działanie przeciwlękowe.

01:09:58 Łukasz Kiraga
Musisz dodać słowo potencjalne, ponieważ nic nie zostało badane klinicznie. To są tylko badania podstawowe i niewiele przedklinicznych in vivo, a więc na zwierzętach z konkretnymi modelami chorobowymi. Więc możemy tylko na razie powiedzieć potencjalne, ale z dużym prawdopodobieństwem będziemy mogli niedługo wyciąć to słowo potencjalne.

01:10:22 Tomasz Ołubczyński
Dobra, czyli z potencjalnych. Mamy przeciwlękowe, przeciwwymiotne, przeciwdepresyjne.

01:10:29 Łukasz Kiraga
Zacząłbym od przeciwdrygawkowego na Twoim miejscu, bo tak jak mówię, najsilniejszy ze wszystkich kanonów.

01:10:34 Tomasz Ołubczyński
Dobra, czyli mamy przeciwdrygawkowe, przeciwlękowe, przeciwwymiotne, przeciwdepresyjne, przeciwzapalne, przeciwzwłóknieniowe.

01:10:49 Łukasz Kiraga
Może być… Przeciwneurodegeneracyjne.

01:10:53 Tomasz Ołubczyński
Czyli mamy dużą grupę zastosowań niepotwierdzonych, mamy największą grupę zastosowań, które nie są potwierdzone badaniami naukowymi, Możemy wnioskować, że będą miały zastosowanie na podstawie możliwości działania.

01:11:19 Łukasz Kiraga
Przeprowadzonych już badań dotyczących mechanizmów działania i też badań przedklinicznych na zwierzętach. Niektóre są w sferze hipotez, że mogą zadziałać. Niektóre mają potencjał do tego, żeby już wejść w jakieś badania kliniczne, bo badania przedkliniczne wyszły bardzo interesujące i ich skuteczność została ich potwierdzona. zwłaszcza tego zwłóknienia nerek. To było świetne badanie przedpłynne, jak dla mnie, bardzo wymowne i sugestywne, potwierdzające po prostu skuteczność na tym polu. Do tego jeszcze podkreślili, na bazie jakich mechanizmów. Podkreślili, że ma dualistyczny mechanizm, i antyzwłóknieniowy, i przeciwzapalny. No i te drgawki, to moim zdaniem jest teraz na pierwszym planie, żeby wejść w badania kliniczne, a więc to hamowanie zwłóknienia, to działanie przeciwdrgawkowe. Dodam jeszcze, bo chyba nie wspomniałem, o potencjalnym działaniu przeciwcukrzycowym. Sporo też kanabinoidów, m.in. ten jest agonistą, PAR-alfa i PEPAR-gamma. Także to tutaj kolejna jest opcja, kolejna możliwość do wykazania jakiegoś działania terapeutycznego. No i dodajmy, że gdyby to był lek, byłby to lek bardzo bezpieczny, bo kanabinoidy, fidokanabinoidy, te niepsychowiane, tym się cyklują i są po prostu dla organizmu bardzo bezpieczne. Tam pan, przypominam, z poprzedniego odcinka, że trochę oprywa kontrola, tam skacze na pewien czas fosfata zaalkaliczna. No i w zasadzie tyle.

01:13:12 Tomasz Ołubczyński
W zasadzie tyle. To jest w ogóle pewnie nowy krok.

01:13:16 Łukasz Kiraga
Tylko nie wiadomo jak będzie z CBGA, bo bardzo mało jest badań dotyczących frontu kinetyki. może odpukać się i okazać, że jednak ten wykazuje jakąś toksyczność względem jakiegoś narządu. Chociaż wątpię, bo nawet nie wiem na bazie jakiego mechanizmu mógłby okazać się toksyczny.

01:13:35 Tomasz Ołubczyński
No tak, ale wykluczyć tę ewentualność też trzeba. Prawdopodobnie jeżeli zainteresowanie świata naukowego będzie szło w tą stronę, prędzej czy później i tak trzeba będzie przeprowadzić takie badanie. Łukasz, dziękuję bardzo za informację, za nasze spotkanie, za ten zasób wiedzy.

01:14:08 Łukasz Kiraga
Ja też Ci dziękuję za zaproszenie. Mam nadzieję, że to nie nasze ostatnie spotkanie. Przepraszam, jeżeli Cię zalałem w pewnym momencie słowotokiem czy jakimś monologiem się przytoczyłem.

01:14:26 Tomasz Ołubczyński
Ale ja po prostu tylko zadaję pewne pytanie i tyle. Chciałbym również powtórzyć apel, sygnał, informację, że jeżeli słuchają nas lekarze weterynarii albo osoby, które pracują w klinikach weterynaryjnych, to jest oczywiście w przyszłości możliwość nawiązania kontaktu. Wszystkie informacje związane z kontaktem do Pana Łukasza będą oczywiście w opisie odcinka. I jeszcze z mojej strony chciałbym przypomnieć, że każda interakcja z Twojej strony słuchaczom i widzów jest dla nas Dla nas. Dla mnie. Działam jednoosobowo. Bardzo istotna jeżeli chodzi o rozwój tego kanału. Zapraszam do wspierania go na Patronite. Każda subskrypcja, komentarz czy tak zwana łapka w górę jest bardzo istotna dla rozwoju. I to by było na tyle chyba na dzień dzisiejszy. Trochę mnie zatkało, trochę jestem zagubiony w ilości tych wszystkich informacji, ale na pewno do tematu wrócimy. Mam nadzieję, że jeszcze uda nam się wielokrotnie spotkać i porozmawiać na temat CBGA i innych kwestii. Dziękuję jeszcze raz.

01:16:06 Łukasz Kiraga
Trzymam taką nadzieję. Do następnego razu. Pozdrawiam Państwu serdecznie. Do widzenia.